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近日，美國南加州大學(xué)王榮福教授課題組在Nature Metabolism雜志上發(fā)表了題目為“Pharmacological inhibition of fatty acid synthesis blocks SARS-CoV-2 replication”的研究，證實脂肪酸合成途徑是新冠病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行快速復(fù)制的關(guān)鍵性因素，并通過大量篩選，發(fā)現(xiàn)以奧利司他為代表的脂肪酸合成抑制劑對新冠病毒及常見突變毒株具有廣譜抗病毒活性，同時在K18-hACE2小鼠模型中觀測到病毒感染后的宿主生存率顯著提升。
王榮福團(tuán)隊首先篩選HEK293T-hACE2（穩(wěn)定表達(dá)人ACE2）中95個代謝基因的短發(fā)夾（sh）RNA文庫，確認(rèn)了SARS-CoV-2病毒感染和復(fù)制與抑制脂肪酸合成途徑相關(guān)。之后通過選擇人肺細(xì)胞系（NCI-H1355和NCI-H1437）、人結(jié)腸細(xì)胞系（Caco-2）和穩(wěn)定表達(dá)hACE2的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF-hACE2）使用選定的FAS抑制劑，結(jié)果表明FAS抑制劑（以奧利司他為代表）能有效抑制幾個受試細(xì)胞系中的SARS-CoV-2感染和復(fù)制。
圖1 基因篩查過程及方法
圖2 FAS抑制劑作用再確認(rèn)
接下來王榮福團(tuán)隊測試奧利司他是否具有體內(nèi)抗SARS-CoV-2活性。用SARS-CoV-2病毒感染hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠，然后從第0天開始每天腹腔注射奧利司他（8mgkg）（圖3a）.DMSO/PBS緩沖液用作對照治療。發(fā)現(xiàn)經(jīng)DMSO/PBS治療的SARS-CoV-2感染小鼠體重下降15%，并在第5-8天死亡（圖3b，c）。相比之下，奧利司他治療SARS-CoV-2感染小鼠的存活時間顯著延長，50%的奧利司他治療SARS-CoV-2感染小鼠的體重逐漸恢復(fù)并存活（圖3b，c）。
圖3 FAS抑制作用體內(nèi)再確認(rèn)
奧利司他治療抑制了SARS-CoV-2在肺組織中復(fù)制，病毒RNA量（圖3d）和感染性病毒滴度（圖3e）顯著降低。一貫的組織病理學(xué)分析還顯示，與溶媒治療小鼠相比，奧利司他治療小鼠的肺部炎癥減輕（圖3def）使用不同的動物模型也獲得了類似的結(jié)果。
圖4 不同類型動物模型結(jié)果確認(rèn)
冠狀病毒2(SARS-CoV-2)可引起嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征，臨床癥狀嚴(yán)重，死亡率高。SARS-CoV-2感染和疾病嚴(yán)重程度除了與先前存在的疾病狀況（如肥胖）與年齡和性別也密切相關(guān)。近期Delta變異已成為一種主要的SARS-CoV-2變異，占美國新病例的90%以上，加速新冠病毒-19治療藥物的開發(fā)，以促進(jìn)新冠病毒-19疾病的治療和防止病毒傳播尤為重要。
這些結(jié)果表明奧利司他治療具有較強的體內(nèi)抗SARS-CoV-2活性，抑制肺部炎癥和疾病進(jìn)展，并保護(hù)感染后的宿主存活，從而為治療COVID-19提供了一個有希望的臨床候選方案。
參考文獻(xiàn)：
Rong-Fu Wang,Junjun Chu.et al Pharmacological inhibition of fatty acid synthesis blocks SARS-CoV-2 replication.Nat Metab. 2021 Sep 27 : 1–10
